Brenda Strong comincia la sua carriera apparendo in diverse serie televisive negli anni ottanta, fra cui MacGyver, Matlock, Star Trek, Blossom, Cinque in famiglia e Twin Peaks. Negli anni novanta ottiene una parte fissa nella serie americana Seinfeld, continuando comunque ad essere guest star in episodi di diverse altre serie molto popolari come E.R. , Dawson's Creek, Una mamma per amica, ' o Nip/Tuck. Ha anche lavorato in diversi ruoli cinematografici fra cui Red Dragon. Il pubblico comincia a riconoscerla quando ottiene la parte di Mary Alice Young nel serial Desperate Housewives, il cui suicidio è il punto di partenza della serie. Nonostante appaia molto raramente nel corso degli episodi (come flashback o saltuariamente come visione), la sua voce apre e chiude tutti gli episodi della serie.
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