Renfro venne scoperto da Mali Finn, un casting director di Joel Schumacher, quando aveva dieci anni. La sua unica esperienza d'attore precedente era quella di un rivenditore all'interno di una campagna antidroga, in una produzione scolastica. Selezionato da Finn per Il cliente di Schumacher, Renfro recitò accanto ad attori del calibro di Susan Sarandon e Tommy Lee Jones. Basata sul bestseller di John Grisham, la pellicola divenne uno dei film più redditizi del 1994. Nel 1995, Renfro vinse il premio "Young Star" dellHollywood Reporter, e fu nominato come uno dei "Migliori trenta sotto i trent'anni" dalla rivista People. Quell'anno, interpretò Huckleberry "Huck" Finn nel film del 1995 Le avventure di Tom Sawyer e Huck Finn con Jonathan Taylor Thomas. Nel 1996, fu selezionato per il film Sleepers, basato sul romanzo di Lorenzo Carcaterra, diretto da Barry Levinson e interpretato anche da Robert De Niro, Kevin Bacon, Dustin Hoffman e Brad Pitt. Nel 1998, recitò contrapposto ad Ian McKellen in L'allievo, diretto da Bryan Singer. Quello stesso anno interpretò Leon S. Kennedy nello spot giapponese di Resident Evil 2. Renfro successivamente recitò anche in altri film, come Ghost World del 2001, American Girl (in cui interpretava un adolescente gay) e Bully del 2002, nonché The Jacket del 2005. È apparso anche in un episodio di ' e completò di girare il film The Informers - Vite oltre il limite, insieme a Winona Ryder e Billy Bob Thornton. Brad era il cugino del cantante di dieci anni Jesse Hasek, e partecipò alla prima versione del video 10 Years Wasteland.
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